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SARS-COV-2和COVID-19的患者的抗体应答

通过:艾米莉A. Teslow,博士,医学事务•2020八月

免疫学概述

体液免疫反应

人的免疫系统由各种细胞分化途径,其在响应外来抗原,并在身体的微生物的存在下发挥不同的功能。到外来病原体的初始反应,如病毒或细菌,通常导致一个早期的先天免疫应答1。这种反应的一部分是由带有特定模式识别受体的细胞介导的,这些细胞检测病原体表面的外来抗原,病原体释放的抗原,或病原体与宿主细胞相互作用释放的抗原1。如果先天反应不能解决感染,适应性免疫反应可能会启动,白细胞或淋巴细胞,具有受体结合和检测特异性外来抗原,将通过克隆扩增和进一步成熟过程1。这种反应的重要介质经由淋巴细胞称为B细胞,其在骨髓中成熟的特征发生1。在初级的先天免疫应答,幼稚B细胞将认识到身体的外源抗原。随着额外的刺激,这将激活的B细胞,以进一步刺激它们分化成效应细胞类型,例如浆细胞(图1)。浆细胞分泌的Y形的蛋白质,称为抗体,胞外环境1。B细胞还可以进一步分化成记忆B细胞,其可以以几十年生存反复产生时再感染与特定抗原的抗体介导的应答1。B细胞成熟,产生血浆和记忆B细胞的,和特异性抗体的分泌的该处理是与体液免疫应答的一部分1

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图1.体液免疫应答。

在体液免疫反应中,浆细胞分泌的抗体进入细胞外环境可能通过三种方式促进免疫。第一种是中和作用,通过中和作用,抗体将与外来病原体的抗原结合,阻止其入侵或附着在宿主细胞上,从而阻止进一步感染1。另一种方法是通过一个过程被称为调理作用,其中抗体连接到外源病原体并通过先天免疫细胞诱导吞噬作用或吞噬。这导致病原体的降解,从而从身体上取下1。最后,抗体可以附着在病原体和激活补体系统,一个非常早期的先天免疫途径,在病原体的降解助攻1

抗体的多样性

所有的抗体介导的免疫反应是依赖于抗体识别外源病原体的能力,结合特异性抗原。然而,并非所有的抗体是相同的。抗体,也被称为免疫球蛋白(Ig)的,被分类为5种不同Ig类型:IgM抗体,IGD,IgG抗体,IgA和IgE(图2)2

每种类型的免疫球蛋白分子的包括恒定区和抗原结合位点的组合。抗原结合位点是高度在Y形抗体分子的两个臂的顶端表示可变区。人类基因组编码数百万抗原结合位点的。恒定区,从而弥补了该分子的其余部分,产生不同的抗体类,并提供不同的效应功能。他们吸引和刺激不同类型的免疫细胞,其中一些能激活补体系统1

IgG和IgM是人血清中发现的最丰富的抗体,分别占血清中所有Ig的75-85%和5-10%3。分泌IgM抗体是大的五聚体分子与10个抗原结合位点,其通常表现出较低的亲和性,所述靶抗原1。IgM抗体在适应性免疫应答的早期产生的并在先天免疫反应的激活是巨大3。IgG、IgE和IgD抗体是具有两个抗原结合位点的单体。IgA抗体可在血液中作为单体或在粘膜间隙中作为二聚体发现。

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图2.免疫球蛋白亚类和它们的结构。

前一个天真的B细胞遇到抗原,它会表达IgM和IgD的细胞表面受体的形式。每个B细胞产生IgM的样受体仅与单个类型的抗原结合位点的。如果B细胞受体结合抗原时,它触发B细胞的特定类型及其分化成浆细胞,其分泌IgM的抗体的增殖。在B细胞增殖,酶促进程导致所述基因编码抗体的特定区域的体细胞突变。一些这些突变将增加对抗原的B细胞受体的亲和力。表达具有增加的亲和力的受体的细胞将被刺激增殖,而那些具有低亲和力受体将通过细胞凋亡而死亡。其结果是,表达具有对抗原的亲合力不同受体的B细胞的不同群体会产生。这个过程被称为克隆扩增。

在克隆扩增,这一过程被称为类别转换还可能发生,以产生不同的Ig亚类,在此之后进一步的突变将继续以增加抗体的亲和力与其抗原1。因此,与相关的IgM相比,IgG通常对抗原表现出更高的亲和力,即使它们可能对该抗原具有相同的特异性1

血清转换和血清学数据

免疫系统产生和循环的抗体,具体的IgM,以下疾病的急性阶段。这被称为血清转化,并且它指示该疾病的恢复或恢复期已经开始。一旦发生血清转化,抗体可以是在血液通过抗体检测,或血清学检测可检测的。从抗体亚类和滴度衍生的血清学数据提供感染史,并且可以被用来确定一个感染的性质,基于人口监视器疾病的患病率,评估疾病阶段,导向疫苗开发和鉴定传染性病原体如病毒1,3。此外,血清学的数据可以用来更好地了解抗体介导的反应的时间过程,扩大生物知识。这可以通过使用血清学测定法测量一定时间内对不同抗原和Ig类型特异性抗体的滴度来评估3。例如,在典型的免疫应答,IgM是通常在最初3-14天以下初始感染检测3。的IgG,IgA的或IgE产生可能以后开始,下面的一类切换事件3。IgG和IgM的浓度最终会达到峰值,然后缓慢下降或趋于稳定,这一时间段可能针对病原体和疾病负担3。这些测定也可与其他测试,这表明抗体的能力来中和病毒结合3。响应于传染病剂可能会发生变化,因此,了解新的和新出现的病原体的免疫应答是用于确定血清学检测的值和应用是必不可少的。

COVID-19和免疫应答SARS冠状病毒-2-

血清学检测对SARS-COV-2

在严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV的-2),以前被称为2019-nCoV4是导致COVID-19的新型病原体。用于检测血液中抗体(如血清或血浆)的SARS-CoV-2血清学测定,可以是用于识别谁已经安装的免疫应答暴露人员有用的,但可以是无症状的,示出了PCR检测的阴性结果,产生低病毒载量,或本后来在疾病过程。当呼吸取样是不可能的,他们也可能是有用的6。然而,目前不推荐用于美国诊断或活动性感染的测量SARS-CoV的-2的血清学试验(美国)6。根据美国食品和药物管理局(FDA),血清学试验只能由医生谁是熟悉其使用的限制下令6

新冠肺炎血清学检测的应用正在积极研究中。SARS-CoV-2血清学(抗体)检测的其他潜在用途包括生成血清学数据,以便研究人员研究疾病的时间进程,支持疫苗开发战略3,评估人口中暴露的个体数7,辅助医学界理解适应性免疫应答,以SARS-CoV的-2,或识别恢复期等离子体的合格供体作为可能的治疗策略用于危重COVID-19的患者6,8

SARS-COV-2感染在美国人口的患病率是目前未知9。血清学检测,该检测抗体与不同病毒蛋白的存在下,可帮助评估COVID-19疾病的患病率,并确定是否单独的先前已感染,但可以不指示个体是否已经开发免疫9

目前,大量的血清学试验已被FDA批准用于SARS-COV-2抗体检测,而不同基于他们的性能特点给予紧急使用授权(EUA)9,他们采用以检测抗体的技术方法和类抗体,它们能够在血液不同SARS-CoV的-2抗原检测5,10。例如,一些血清学测定法可以仅检测的IgG,而其他同时检测IgG和IgM,或所有抗体类。他们还可以检测不同的SARS-COV-2病毒抗原5,10。一些试验已经证明与结合IgG和IgM的测量更高的灵敏度11-16和最近的荟萃分析表明,使用抗原病毒刺突(S)与核衣壳(N)蛋白也可能增加的血清学试验灵敏度13。这些测试的完整工具尚未对COVID-19的疾病来决定,作为世界继续获得关于对SARS-COV-2免疫反应的新信息。

有关COVID-19抗体测试的其他信息,请访问Promega公司的博客一个特殊而敏感的问题:COVID-19抗体测试的问题

SARS-COV-2抗体介导的免疫反应

我们了解SARS-COV-2抗体介导的免疫反应是什么,从已经从COVID,19例患者血清采集的数据最近的研究数量有限衍生,用实验和商用血清学检测。大多数这些试验的目前不从FDA在美国举行紧急使用授权。从这些研究中,已经证明,在2周后,疾病发作的平均血清转化率是针对SARS-CoV的-2 S和N蛋白的产生的IgM IgG抗体90-100%之间14-19。(有关SARS-COV-2病毒的结构和蛋白质的更多信息,请访问SARS-COV-2 PCR和血清学检测。)可以使用几种不同类型的分析技术和格式,包括抗体介导的捕获测定如酶联免疫吸附测定来产生血清学数据(ELISA)16,20-23,以及抗原介导的捕获方法,如化学发光免疫分析(CLIA)11,19日,24-26,免疫荧光测定18横流测定法27,荧光素酶免疫沉淀测定(LIPS)28生物发光免疫分析。使用这些类型的血清学检测的,COVID-19在患者体液免疫反应的证据进行了研究,并在血清中抗SARS-COV-2抗体的轮廓已经初步描述。图3所示是COVID-19患者在估计抗体应答的图形表示。虽然许多研究通过初步血清学数据提供了见解,问题是否仍抗体介导的反应可能有助于在清除病毒感染,以及如何通过清除抗体可能通过各种病毒中和免疫反应的发生。

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图3。COVID-19患者出现症状6周后产生的估计抗体滴度(IgG、IgA和IgM)的图示(插图改编自Lee等人的插图)37)。

仍然COVID,19名不同疾病负担,以及如何在大小和抗体反应持续时间的了解有限等因素合并症,年龄和遗传背景的影响免疫反应;然而,存在当检测2周证据表明总的抗SARS-CoV的-2抗体的较高水平(滴度)可以以更高的疾病负担相关联后的症状发作18,19,23-25。例如,曲。表明,危重病人在中国产生IgM和IgG抗体以S和N蛋白的高滴度和动力学观察到IgM水平谁是危重患者与轻度至中度疾病COVID,19例患者在病程后见顶24

同样,赵。在危重COVID-19患者中观察到更高的IgM和IgG滴度23。然而,这增加血清抗体没有与这些危重病人的鼻咽样本内的病毒RNA的减少一致23。此外,在本例中,疾病负担与S蛋白产生的SARS-CoV-2 IgM抗体或N蛋白产生的IgG抗体水平无关23,这表明只有某些抗体可以与疾病的负担相关联。相比之下,龙。发现IgG抗体的生产和在中国患者的临床属性之间没有关联18和Wӧlfel。证明在德国一小批COVID-19患者中,血清中和抗体的产生可能与临床病程不太相关25。这个结果与Ni的结果相冲突。谁发现,刚刚从医院出院设定COVID-19生产患者对S蛋白,这与生产病毒有针对性的淋巴细胞相关的受体结合域(RBD)的病毒中和抗体滴度显著12。同样,一项体外研究表明,抗SARS-CoV-2 S蛋白的抗体可以抑制进入细胞29以及其他一些研究发现,COVID-19患者可产生针对SARS-CoV-2 S蛋白RBD结构域的中和抗体30-35。最后,COVID - 19例重症急性感染都带有促炎性细胞因子的高血浆浓度,这有助于疾病相关的死亡率32。然而,这种属性影响抗体反应有效性的方式目前尚不清楚。总体而言,仍有一个清楚的理解体液免疫反应和COVID-19疾病之间的关系,并且还有待阐明通过进一步研究抗原和抗体类可以被关联到一个更健壮的免疫反应,这种反应发生,是否响应的同时,完成COVID-19患者疾病恢复。

随着用于SARS-COV-2抗体血清学测量技术的不断发展,世界可以更好地理解新兴的疾病,COVID-19。This type of information is both useful to the medical community in the interim for monitoring patient response, and through research which has the potential to expand our knowledge of the body’s natural responses to the novel SARS-CoV-2 virus so that we may be able to discover new ways to control disease within the population.

致谢:这篇文章的草稿被卡拉张伯伦博士编辑和安妮特Burkhouse博士

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